来源/视觉中国
这世上有没有一种减肥药，对付得了肥胖，又不会产生毒副作用？可以有！
尽管困难重重，但科学家们并没有放弃这方面的努力。终于，曙光乍现！这一回，中外联合科研团队在“盛产”药物靶点的蛋白家族——g蛋白偶联受体（gpcr）中发现了希望。“锁定”人体内最有效的食欲刺激“按钮”——神经肽y受体y1r，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽课题组，联合国内外学者刻苦攻关，终于首度成功测定y1r分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构。这些在微观尺度下都异常清晰的“立体相片”，精细地揭示了该“开胃按钮”与多种药物分子相互作用的来龙去脉，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要依据。
受体和配体，堪称人体内的“黄金搭档”，只有“携手并行”才能激活受体上那个关键“按钮”，从而执行各种支持生命活动的功能。gpcr无疑是当前最出名的受体蛋白家族：它是人体内最大的膜受体蛋白家族，参与调控人体内几乎所有生理活动，不仅如此，目前上市药物中有超过40%以gpcr为作用靶点。难怪乎，世界各国的许多科学家都争相探秘gpcr王国。其中，以中科院上海药物所、上海科技大学为代表的上海科学家近年来gpcr领域获得了多项重磅的“张江发现”，成为在国际上具有相当影响力的gpcr研究高地。如，吴蓓丽课题组专注于gpcr的结构与功能研究，近年来先后测定了趋化因子受体ccr5、嘌呤能受体p2y12r、p2y1r和胰高血糖素受体gcgr全长蛋白与不同配体结合的多个复合物结构，为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。
这一回，吴蓓丽团队的“敌人”是肥胖——当今世界共同面临的严重公共健康问题。你也许还不知道，这问题有多严重，目前全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。科学界已知，神经肽y是人体内最有效的刺激食欲的物质。这是最重要的神经肽类物质之一，在细胞内通过与其受体结合调节食物摄取、能量平衡和血管收缩等重要生理功能。其受体，正是来自于gpcr家族（更准确地说，来自于gpcr大家族中的视紫红质小家族），包括y1r、y2r、y4r和y5r等四种亚型。刺激食欲的关键“按钮”，就在y1r，激活它才能让你“胃口大开”，抑制它则能让你“管好嘴”。
图说：神经肽y受体y1r的三维结构示意图  来源/中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组提供
因此，y1r是抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点。然而，由于此前并未掌握y1r的精细结构，针对这一靶点的药物研发遭遇了配体选择性差、脑屏障穿透能力差、口服生物利用率低等问题，至今尚无靶向y1r的药物成功上市。
氨基酸互补突变、细胞信号转导、核磁共振、计算机分子对接模拟、光交联和质谱等多种技术手段……为了吃透y1r，科学家们可谓使出了“十八般武艺”。于是，y1r与“黄金搭档”的天然结合模式，y1r与人为设计的抑制剂之间的“你来我往”，都被一一解析。
“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤，导致诸如失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了y1r与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。”该研究的负责人吴蓓丽研究员告诉记者，得益于对y1r精细结构的成功测定，我们可以设计仅仅抑制y1r而不殃及无辜的药物分子，从而让健康的减肥药成为可能。
不过，必需指出的是，距离真正的y1r靶点减肥药上市，仍有漫漫长路。吴蓓丽表示，目前离相关药物的临床研究都还相距甚远，还需攻克很多难关。“要经过多轮的优化和改进，才有可能获得性质良好的候选药物；随后还要经过包括药效、药理、药物代谢、安全性评价、药物剂型等一系列研究，全部完成方可能获得各方面性质俱佳的药物，才有希望进而开展临床研究，这是一个很漫长的过程。”
北京时间今天（4月19日）凌晨1时，国际顶级学术期刊《自然》（nature）在线发表了这一发现。论文的通讯作者为上海药物所吴蓓丽研究员、德国莱比锡大学annette g. beck-sickinger教授和德国雷根斯堡大学max keller博士。参与此项研究的科学家来自中国、德国、美国、瑞典等多个国家。“我们将继续针对与人体重大疾病（如糖尿病、心血管疾病等）相关的重要gpcr，开展结构和功能研究，为相关疾病的药物研发提供结构依据。”吴蓓丽如是说。（记者 董纯蕾）