近日，中科院上海药物研究所在b型g蛋白偶联受体（gpcr）结构与功能研究方面取得又一项重要进展：首次测定了胰高血糖素受体（gcgr）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。这项成果有助于深入理解b型gpcr发挥生理效应的结构生物学基础，加快2型糖尿病治疗新药的开发。相关研究论文2018年1月4日在国际顶级学术期刊《自然》上发表，通讯作者为吴蓓丽研究员和赵强研究员。
gpcr是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。gpcr与人体疾病关系密切，目前有40%以上的上市药物以gpcr为靶点。根据其相似性，gpcr可分为a、b、c和f等4种类型。b型gpcr包括gcgr等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。这类受体包含胞外结构域和跨膜结构域，两者共同参与识别细胞信号。要获得稳定和完整的b型gpcr蛋白，尤其是b型gpcr与多肽配体结合的复合物难度极大，因此其结构研究极具挑战性。
gcgr参与调节体内血糖稳态，是治疗ⅱ型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大地影响了靶向gcgr的药物研发，直到目前尚无上市药物。2017年，由上海药物所吴蓓丽、王明伟和蒋华良分别领衔的3个研究组合作解析了全长gcgr蛋白同时与一种小分子变构调节剂和拮抗性抗体抗原结合片段结合的复合物晶体结构，首次在较高分辨率水平为人们呈现了全长b型gpcr蛋白的三维结构，并揭示该受体不同结构域对其活化的协作调控机制，迈出了阐明b型gpcr信号转导机制的关键一步。
紧接着，上海药物所相关科研团队再次联合攻关，成功解析了全长gcgr与胰高血糖素类似物nnc1702结合的复合物晶体结构，揭示了b型gpcr与多肽配体结合的精细模式。该项目负责人吴蓓丽表示：“这项成果是我们针对b型gpcr开展结构与功能研究的又一重要进展。gcgr与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解b型gpcr对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向gcgr的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模版，将在很大程度上促进治疗ⅱ型糖尿病的新药研发。”
该团队成员在以往的研究中已经发现，gcgr连接胞外结构域和跨膜结构域的肽段，通过与受体蛋白其他区域的相互作用，在受体活化调控中扮演关键角色。分析gcgr与多肽配体nnc1702结合的复合物结构，并与以往解析的全长gcgr结构进行比较，他们进一步发现，该连接肽段在受体结合多肽配体时发生了显著的构象变化，其二级结构由β折叠转变为α螺旋，并伴随结构的迁移，使受体的两个结构域之间的相对取向发生了巨大变化，从而促进受体与多肽配体的紧密结合并导致受体激活。此外，该连接肽通过与多肽配体中段区域的相互作用，对受体跨膜结构域的构象进行精细调节，进而调控受体活化。赵强表示：“这一发现着实令人惊叹，虽然只含12个氨基酸，但这个连接肽却发挥着如此重要的作用，这在过去的gpcr结构研究中从未被发现过。”
基于gcgr与nnc1702结合的复合物结构，该团队还运用受体-配体竞争结合、计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了gcgr在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入的探究。这项研究得到上海药物所、复旦大学和上海科技大学等多个研究组的大力支持。项目的主要合作者之一、上海药物所所长蒋华良院士强调：“这不仅是上海药物所gpcr研究团队取得的又一项重大研究成果，也标志着一个gpcr研究高地已在上海科创中心建设的核心区——张江高科技园区崛起。”（作者 耿挺）