国内肿瘤免疫疗法创新研究传喜讯——11月5日，上海交通大学医学院附属仁济医院的论文《HIP1R通过靶向PD-L1溶酶体降解而调控T细胞的肿瘤杀伤作用》在国际权威期刊《自然·化学生物学》发表。这一来自该院消化科许杰研究团队的研究，揭示了肿瘤免疫治疗的靶标程序性死亡配体-1（PD-L1）的调控机制，并设计了新的靶向方法。

　　据悉，目前研究者正在对靶向分子进行代谢和毒理试验，该方法利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD—L1，有望更彻底地瓦解肿瘤细胞的防御。

　　所谓PD-L1，是一种蛋白，其作用是保护肿瘤细胞逃避免疫细胞的杀伤，就像城堡的卫兵。许杰解释称，既往的方法是用抗体从细胞外部对付PD-L1，但是城堡内的卫兵（细胞内的PD-L1）还会补充上来，可能再次形成抵抗。新方法是利用HIP1R的功能从细胞内部降解PD-L1，就像从城堡内部攻击卫兵的特洛伊木马，以期将肿瘤细胞的防御更彻底地瓦解。

　　2018年诺贝尔生理学或医学奖授予詹姆斯·艾利森和本庶佑，以表彰他们在肿瘤免疫检查点阻断剂领域的重要贡献。所谓肿瘤免疫检查点阻断剂，即近年来在治疗癌症方面“大火”的抗体药物，主要是通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，比如抗程序性死亡-1（PD-1）受体及其程序性死亡配体（PD-L1）的抗体药物。美国食品和药品监督管理局已经批准了 PD-1抗体在治疗黑色素瘤等恶性肿瘤中的应用。目前，PD-1抗体药物在我国也已获批上市。然而，PD-1抑制剂在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%—30%。而起初具有良好治疗效果的患者，随着药物的长期使用也可能产生耐药性。

　　许杰表示，现有的抗体药物能够结合并阻断肿瘤细胞表面的PD-L1，但是近期研究发现，肿瘤细胞的PD-L1还存在于细胞内的循环内体、高尔基体和微囊泡上。癌细胞内的PD-L1具备促癌的功能，还会对细胞表面失活的PD-L1进行补充和更新，这可能是抗体药物失效的原因之一。

　　为此，许杰课题组通过肿瘤基因组学筛选发现了PD-L1与HIP1R的显著关联，并通过一系列的实验研究证明，HIP1R促进PD-L1从溶酶体途径的降解，也就是把PD-L1蛋白质运送到细胞内的“回收站”进行彻底清除。失去了PD-L1的保护后，肿瘤细胞就会被体内的T细胞杀伤。研究者根据HIP1R调控PD-L1的方式设计了PD-LYSO多肽，能够靶向PD-L1至溶酶体降解，并促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这项研究为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法，为提升治疗效果、改善疾病预后提供了非常有意义的参考和借鉴。

　　近年来，许杰课题组在肿瘤靶标研究方面取得了一系列进展，相关研究发表于《自然化学生物学》《细胞化学生物学》《国家癌症研究院期刊》等重要的国际期刊，并申请了多项国家发明专利。