很早以前，科学家就注意到，细胞会像秋天的落叶那样“优雅地自我了结”。它们死得很有规律，似乎是按照编好的“程序”进行的，该过程也被称为“程序性细胞死亡”。医学期刊目录/可以到173医学期刊网，汇集诸多医学资料内容供您参考阅读！
在健康的人体中，细胞的生生死死总是处于一个良性的动态平衡中，如果这种平衡被打破，人就会患病。如果该死的细胞没死，就可能导致细胞恶性增长，导致癌症。
癌症是众病之王，在与癌细胞的长期斗智斗勇中，人类逐渐看清了这个“敌人”的狡猾之处。
癌细胞可以通过高表达程序性死亡配体1 (pd-l1)，来结合免疫t细胞表面的程序性死亡蛋白1 (pd-1)受体，导致t细胞减少增殖或失去活性，从而失去识别和打击肿瘤细胞的能力。借此，癌细胞躲过了免疫攻击，肆无忌惮地疯长。
近年来，免疫疗法的问世为癌症治疗带来了革命性巨变。包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在内的pd-1/pd-l1抑制剂成为免疫治疗的主力军。这些药物通过不同途径抑制pd-l1/pd-1的相互作用，逆转肿瘤免疫逃逸机制，重新激活t细胞，让它恢复识别肿瘤和攻击肿瘤的能力，从而控制肿瘤进展，造就了一批又一批的癌症“超级幸存者”。
尽管这些免疫检查点抑制剂已在多种癌症(尤其是非小细胞肺癌)中发挥了显著疗效，但癌细胞究竟如何过度表达pd-l1以保护自己免受免疫系统攻击，仍是一个谜。
为此，美国德克萨斯大学西南分校的分子生物学副教授kathryn a. o’donnell博士团队开始广泛研究，看哪些基因可能作为调节因子在非小细胞肺癌(nsclc)中制造pd-l1。该研究结果发表在《自然·癌症》网络版上。
研究人员使用crispr“基因魔剪”技术，像分子剪刀一样去除特定的基因。他们分别从一个人类nsclc细胞系中去除19000个基因，然后使用一种荧光pd-l1抗体来检测哪些细胞的pd-l1更多或更少。
借此，他们能识别那些会促进pd-l1生成的基因，即正调节基因，以及那些阻碍pd-l1生成的基因，即负调节基因。
crispr技术(来源：utsw)
令人惊讶的是，他们发现，制造pd-l1的有效抑制剂是一种称为urod的基因，它在血红素的生产过程中发挥关键作用。血红素是红细胞中携带氧气的关键物质，同时也是维持体内平衡(内稳态)所必需的。为证实这些发现，研究人员使用了其他方法来去除nsclc细胞中的血红素，这也触发了肺癌细胞产生更多的pd-l1蛋白。当将耗尽urod的肿瘤植入健康小鼠后，它们的生长速度明显快于缺乏有效免疫系统的小鼠。
进一步的实验表明，阻碍血红素的合成，开启了一种被称为综合应激反应(isr)的通路，这种通路被细胞广泛用于处理各种应激状况，如缺氧、毒素或营养缺乏。在这种情况下，nsclc细胞利用一种特殊的机制，依靠一种被称为eif5b的蛋白质来增加pd-l1的生成。即使不干扰血红素的合成，只要用这种单一的蛋白质刺激细胞，就可以增加pd-l1的生成。
研究团队通过检查各种癌症中过量生成或生成不足的基因的数据库，发现编码eif5b的基因在肺癌中经常过量生成，这在肺癌患者中是预后不良的一个标志。
“开发专门针对这种蛋白或其他参与制造pd-l1的蛋白质的新药，有望提高现有免疫治疗药物的成功率。”o'donnell博士说。